Abitato fin dalla preistoria, il territorio di Pergola è ricco di storia e di eccellenze. Diverse sono le tracce lasciate dalle popolazioni umbre, etrusche e celtiche. L'epoca romana è la più documentata. Qui infatti vennero ritrovati i Bronzi dorati di Cartoceto, unici al mondo. Pergola nasce come libero comune nel 1234 per creare posti di lavoro e commercio alle popolazioni dei vicini castelli e di Gubbio. In pochi decenni il centro urbano si accresce di laboratori artigianali e diviene un importante luogo commerciale, a lungo conteso dalle signoria degli Sforza, Malatesta, da Montefeltro e Della Rovere. Con la conquista dei territori di Gubbio da parte dei Montefeltro, Pergola registra un fortunato periodo di espansione che, dopo la parentesi di Cesare Borgia, prosegue con i Della Rovere, dai quali Pergola ottiene statuti che le assicurano una più ampia libertà e un nuovo sviluppo sociale ed economico.
Nel 1631, con il passaggio allo Stato Pontificio, il centro conosce un lungo periodo di decremento demografico e di difficoltà economiche, compensate solo in parte dal ciclico rifiorire dell'industria tessile e conciaria. È nei secoli XVII e XVIII che Pergola raggiunge la sua massima espansione economica. A conferma dell'importanza raggiunta, nel 1796 viene istituita la Zecca, che batterà moneta fino al 1799. Nel 1797 Pergola viene occupata dalle truppe francesi e diviene parte del Regno Italico. In questo periodo è spogliata di preziose opere d'arte custodite nelle chiese, nei monasteri, nei palazzi pubblici e privati.
L'Ottocento si apre con la restaurazione pontificia, un breve rifiorire dell'economia ma anche nuovi fermenti politici e civili. Il 14 marzo del 1831, durante le sollevazioni dei comitati rivoluzionari di Bologna e delle Romagne, fu il primo delle Marche e uno dei primissimi comuni italiani a innalzare nel palazzo municipale il tricolore. L'8 settembre 1860 Pergola è la prima città delle Marche ad insorgere contro il Regno Pontificio, favorendo l'annessione della regione al Regno d'Italia e guadagnandosi la Medaglia d'Oro per "benemerenze acquisite durante il periodo del Risorgimento Nazionale".
La comunità ebraica, oggi scomparsa, nel tempo deve essere stata abbastanza numerosa. Il primo documento a sancirne la presenza è un atto notarile dell'11 maggio 1383 che testimonia l'esistenza di un banco per esercitare prestiti in denaro. Molto probabilmente, però, degli Ebrei dovevano già essere presenti alla nascita della città o negli anni successivi. Nei secoli la comunità è stata sempre ben accetta. A Pergola vi erano una sinagoga (nell'ex Palazzo Brilli) e un cimitero ebraico, recentemente riportato alla luce, in località Mezzanotte.
La struttura urbanistica medievale di Pergola, oltre ai numerosi luoghi di culto ed a torri o resti di torri, conserva numerosi esempi di Porta del Morto, una stretta apertura ad arco acuto, ricavata a fianco dell'ingresso principale dell'abitazione. Si presenta con la soglia sopraelevata dal livello stradale di circa 80-90 cm. Durante l'epoca medioevale la Porta del Morto restava murata ed era aperta e riaperta solo per far passare la salma del familiare. Era diffusa nel Centro Italia ed attualmente se ne trovano testimonianze, oltre che a Pergola, a Gubbio, Fabriano, Cortona, Assisi e Città di Castello.
Meritano sicuramente una visita il Museo della Città, all'interno del quale si trovano i bronzi dorati di epoca romana, la Chiesa di Santa Maria di Piazza, la più antica del borgo e la Chiesa dei Re Magi.
La zona di Pergola è nota per i suoi vitigni e per il tartufo. La produzione, pur non in grandi quantità, si fa apprezzare per la qualità dei suoi vini autoctoni, come il Tristo di Motesecco DOC o la locale vernaccia, il Pergola DOC, chiamata popolarmente vernaccetta, nelle versioni rosso, novello e passito. Il vino deriva da un clone aleatico di antichissime origini, probabilmente importato con la fondazione delle città nel 1234 da parte di Gubbio. Fra i vini dolci da segnalare il vin santo e il visner (noto anche come visciolata o vino di visciole) divenuti entrambi presidi Slow Food.