Già abitato in epoca romana, in questo luogo sorse lo Spedale di Altopascio, con lo scopo di fornire assistenza ai pellegrini e di provvedere alla manutenzione della via stessa. La prima notizia dello Spedale "edificatus in locus et finibus ubi dicitur Teupascio" è del 1084. Lo spedale fu fondato, secondo la tradizione, da dodici cittadini lucchesi o probiviri (probabilmente "lo coro duodenale" citato nella regola volgare), in corrispondenza di un passaggio obbligato tra il padule di Fucecchio e il lago di Sesto (ora bonificati) in prossimità del bosco delle Cerbaie. La scelta non era casuale, perché le necessità di assistenza e cura erano particolarmente sentite in questi luoghi, all'epoca pericolosi e malsani.
Il borgo murato di Altopascio, fondato nella seconda metà dell'XI secolo, subì nel tempo diversi rimaneggiamenti, ampliandosi e modificandosi. Il complesso comprendeva, oltre all'Ospedale, la torre campanaria e la chiesa di San Jacopo. Circondato da una robusta cinta da mura, aveva l'aspetto di un fortilizio; vi si accedeva dalla turrita porta degli Ospedalieri, tuttora esistente, dopo aver attraversato un ponte sul rio Teupascio (o "Theupascio"), ora scomparso.
La Magione di Altopascio era all'inizio un complesso articolato intorno a due ampi cortili, attorno ai quali erano disposti i locali dedicati ai frati e all'accoglienza dei pellegrini. Nel XII secolo, accanto alla chiesa, venne aggiunta la torre campanaria. Di quell'epoca sono rimaste parecchie testimonianze nell'Altopascio attuale, soprattutto in piazza Ospitalieri e nella chiesa di San Jacopo Maggiore. Tra il XV e il XVI secolo lo Spedale divenne prima fortezza, poi fattoria, amministrata dalla famiglia Capponi e successivamente dai Medici. Nel XIV secolo un nobile ghibellino lucchese, Castruccio Castracani degli Antelminelli, si rese protagonista di un'epica battaglia svoltasi ad Altopascio contro le forze guelfe fiorentine guidate dallo spagnolo Ramon (o Raimondo) di Cardona, capitano della guardia pontificia sotto Giovanni XXII.
Il 23 settembre 1325 Castruccio, con l'aiuto anche dei milanesi di Azzo Visconti, dovette accettare battaglia e affrontò i guelfi in campo aperto. Al primo attacco primeggiarono i fiorentini, ma alla seconda carica di cavalleria non ressero il contrattacco e furono ridotti allo sbaraglio; i fanti fiorentini vennero travolti dai propri cavalieri in ritirata a rotta di collo (lo stesso Cardona fuggì), mentre la cavalleria lucchese tagliava tutte le vie di fuga.
Per Castruccio fu una vittoria strepitosa: i ghibellini riconquistarono Altopascio e diversi altri borghi e tutti i guelfi, compreso il Cardona, vennero fatti prigionieri. Il 29 settembre anche Signa cadde e il 2 ottobre Castruccio si spinse a Peretola. L'11 novembre (giorno di san Martino) la città di Lucca gli dedicò un trionfo in stile romano, in cui venne mostrato anche il Carroccio conquistato ai fiorentini, con la campana senza battacchio e lo stendardo fiorentino capovolto. Alle porte di Firenze Castruccio fece correre, per scherno, tre palii, uno di cavalieri, il secondo di persone a piedi e il terzo di prostitute. Inoltre, per celebrare la vittoria, coniò una moneta che fu chiamata castruccino.
Dopo le due successive soppressioni di Pio II (1459) e di Sisto IV (1587) lo Spedale di Altopascio subì un progressivo declino e vide diminuire la sua importanza, anche se continuò la sua attività di assistenza ai viandanti bisognosi come "ricetto", fino a che il granduca Pietro Leopoldo di Lorena nel 1773 lo soppresse definitivamente in favore dell'ospedale di Pescia. Ma mentre andava in crisi l'attività ospedaliera, la sopravvivenza economica era assicurata dalle rendite dell'agricoltura, che, proprio perché frammentate in un territorio molto vasto, risentirono meno della crisi che aveva colpito la Toscana.
L'Altopascio continuerà a sopravvivere, sostenuto dalle molteplici attività legate alla terra che gli derivano dai possedimenti sparsi in tutta Europa, e dalla rete viaria e di trasporti di cui era al centro. Altopascio, con le sue rendite e la sua posizione, al confine tra i territori di Lucca e di Firenze, era ancora molto interessante economicamente e strategicamente, e sarà al centro delle lotte tra il potere civile, rappresentato dai Medici, e il potere religioso, che aveva il suo centro a Lucca.
Meritano una visita la Badia di San Pietro e la Chiesa di San Jacopo Maggiore. Il borgo di Altopascio viene menzionato all'interno del racconto La nuvola di smog di Italo Calvino. Imperdibile il Pane di Altopascio, eccellenza gastronomica nazionale. Per quanto riguarda l'artigianato, sono ancore attive, diffuse e rinomate l'arte della ceramica, che spazia dalla produzione di terrecotte alle terraglie, la lavorazione del ferro, l'intreccio del vimini e della paglia, l'impagliatura eseguita con erbe palustri e l'antica arte del mobile grazie alla quale vengono realizzati oggetti spazianti dallo stile rinascimentale fino a quello moderno.