I primi insediamenti sul territorio di Montefortino risalgono al periodo dell'Impero di Augusto (29 a.C.-19 d.C.), quando venne centuriato ed assegnato ai soldati romani come residenza di fine carriera. Alcuni toponimi della zona testimoniano la presenza del culto pagano di Marte, dio della guerra, come Colmartese, Santa Maria de Marte o Campo d'Arte (derivato da "Campo Marte"). L’umanista Palmieri, nel 1650, ipotizzò che la Casa Roscia, insigne famiglia fortinese, fosse una delle tante famiglie consolari, inviate nel Piceno ai tempi di Pompeo. Tra il VI e l'VIII secolo venne occupato dai longobardi. A questo periodo sembra risalire la costruzione della pieve di Sant'Angelo in Montespino, baluardo dei monaci farfensi nel X e XI secolo. All'inizio dell'XI secolo, invece, risale la costruzione della chiesa di Santa Maria in Amaro, trasformata nel seicento nel santuario della Madonna dell'Ambro, a seguito del miracolo dell'apparizione della Madonna ad un pastorella muta dalla nascita, che riacquistò la parola.
La costruzione del borgo fortificato sulla dorsale di un colle sulla riva destra del Tenna risale, invece, al XII secolo. Nel 1066 è documentata una battaglia per il controllo dei pascoli montani contro il comune di Visso, combattutasi a Capotenna. In onore della vittoria i fortinesi scolpirono una statua di fico dedicata a Sant'Antonio, la quale fu posta presso l'allora esistente eremo intitolato al Santo, situato proprio a Capotenna. Nel 1084 Montefortino divenne libero Comune e si schierò al fianco di Monte Passillo (l'attuale Comunanza) contro le vicine Amandola, Montemonaco e Visso. Al termine di queste lotte, nel 1265 venne costruita la chiesa della Madonna della Pace. Dopo essere stato possedimento di Fermo, Montefortino passò sotto Camerino nella prima metà del Quattrocento e poi nella Signoria degli Sforza. Nel 1586 divenne territorio della Chiesa fino all'unità d'Italia.
Del borgo fortificato sono rimaste la porta di Santa Lucia, la porta San Biagio (o Portarella) e la porta di Valle (o di Vetice). Queste porte immettono in una serie di vicoli che portano in piazza Re Umberto I, caratterizzata da un'ampia vista panoramica sui Monti Sibillini. Meritano sicuramente una visita la chiesa di San Francesco (o di Santa Maria del Girone, del 1549), al cui interno si trova una Madonna del Rosario di Simone De Magistris, il cinquecentesco Palazzo Leopardi, oggi sede della Pinacoteca civica intitolata al pittore locale Fortunato Duranti (1797-1863), ed infine il Tempietto dell'Orologio, singolare costruzione del XVI secolo la cui facciata venne disegnata dallo stesso Duranti, che poi vi dimorò durante durante gli ultimi anni della sua vita.
Nei dintorni di Montefortino numerose sono le emergenze architettoniche e i siti naturalistici che restano da scoprire, primo fra tutti il Santuario della Madonna dell'Ambro, antico luogo di culto mariano fra i più importanti della regione. Sorge lungo la valle del torrente Ambro, dove intorno all'XI secolo venne edificata la prima chiesa dedicata alla Madonna, come vuole la tradizione, in seguito ad una apparizione della Vergine ad una pastorella del luogo, che cieca riacquistò la vista. Gran parte del territorio di Montefortino si estende sulle montagne, che custodiscono molte testimonianze del passato agri-pastorale dei suoi abitanti, come ad esempio Le Case (Lu Pià), piccole abitazioni in pietra utilizzate dai pastori durante le transumanze, i casali di alta montagna e resti di antichi ricoveri per animali, ricavati dentro a cenge e altri anfratti naturali. Da non perdere infine le sorgenti dell'Ambro e le Gole dell'Infernaccio, tra le più suggestive dell'intera regione, che custodiscono tra l'altro l'eremo di San Leonardo al Volubio e le rovine della chiesa di San Chiodo, che prima di essere definitivamente abbandonata era stata adibita persino a rifugio per il bestiame.