Acquapendente deve il suo nome al fatto di essere situata nei pressi di numerose piccole cascatelle che confluiscono nel fiume Paglia. Il borgo originario si formò attorno alla Pieve di Santa Vittoria tra il IX e il X secolo in corrispondenza della Via Francigena, itinerario che fungeva da collegamento tra Roma e l'Europa centrale, in particolar modo la Francia.
Il piccolo borgo si sviluppò velocemente per la collocazione sull'importante asse di comunicazione e nel 964 ospitò l'imperatore Ottone I il quale risiedette ad Acquapendente per un breve periodo. In questo periodo ci furono le prime guerre tra Orvieto ed Acquapendente che voleva sottostarle, anche perché il borgo aveva ormai raggiunto una certa importanza dovuta alla sua posizione strategica tra Marchesato di Toscana e Stato della Chiesa (Patrimonio di San Pietro). Per quel che riguarda l'urbanistica del paese intorno al XII secolo, si pensa che questo occupasse le due piccole colline contrapposte e divise dal torrente del Rivo che scorreva nella valle sottostante. Alla destra del corso d'acqua si trovavano l'abbazia del Santo Sepolcro, il castello e, forse, un borgo cresciuto intorno alla chiesa di Santa Maria; alla sinistra si collocava l'abitato che dalla vecchia pieve di Santa Vittoria si era esteso sui colli fino ad un poggio, ai piedi del quale vi era la porta che conduceva verso Siena. Da questo accesso aveva origine il tratto urbano della Francigena che, attraverso un tortuoso ingresso, passava per la Rugarella e poi alla vicina fonte del Rigombo, proseguendo diritta verso la porta per Roma.
La tradizione storica riporta un evento molto importante per Acquapendente, probabilmente avvenuto nel periodo delle lotte tra papato e impero; si tratta del "Miracolo della Madonna del Fiore" del 1166, in seguito al quale gli aquesiani si sarebbero ribellati alla dominazione imperiale del Barbarossa. Così distrutto il castello, simbolo e struttura fondamentale del sistema feudale, si cominciò (secondo una testimonianza di Pietro Paolo Biondi) a costruire nella valle soprattutto per i vantaggi della vicinanza al torrente ed a terreni da dissodare. Questo cambiamento portò ad una trasformazione perché l'antico tracciato della Francigena cadde in disuso ed il nuovo asse viario, più funzionale, entrava da porta della Ripa ed usciva da porta Romana, corrispondenti alle due direzioni principali lungo l'asse Nord-Sud (la via per Siena e quella per Roma). Nel XIII secolo, Acquapendente, si trovava da un lato ad affrontare le continue guerre con Orvieto e dall'altro dal susseguirsi dei conflitti tra Impero e Papato. Il XIV secolo è caratterizzato dall'esilio dei papi ad Avignone e da una conseguente confusione per tutte le zone appartenenti allo Stato della Chiesa. Con il ritorno a Roma del papa, Acquapendente cominciò a riacquistare i propri diritti di autogoverno.
Dopo il 1550 però, la città perderà alcuni privilegi che avevano contraddistinto la sua autonomia nel '400, ma il fenomeno non riguarderà solo Acquapendente ed investirà, in forme e tempi diversi, tutte le comunità del Patrimonio di San Pietro, a causa del rafforzamento del governo centrale. Nonostante ciò tutta la città, sulla scia del periodo favorevole che attraversò tutto lo Stato, prosperò in molti settori. Ad Acquapendente vennero costruiti in questo periodo i più bei palazzi nella piazza e nelle vie principali tra i quali il palazzo Vescovile e palazzo Viscontini. Il borgo, nel corso della crisi generale dopo il rinascimento, passerà periodi molto difficili, aggravati dall'inizio della guerra di Castro; Acquapendente verrà prima saccheggiata dalle truppe di Odoardo Farnese e successivamente anche dall'esercito del Papa accorso per cacciare gli invasori. Dopo la pace stipulata tra Odoardo Farnese ed il Papa Urbano VIII, la guerra ricominciò nel 1644 con il nuovo Papa Innocenzo X che ordinò l'assedio e la distruzione della città di Castro.
Negli anni successivi alla rivoluzione francese, Acquapendente fu tra le prime città ad instaurare un ordinamento repubblicano autonomamente (e con elezioni libere) che rimarrà in atto fino al 1799 con il termine della Repubblica Romana. Con l'avvento dell'Ottocento, Acquapendente avrà una ripresa economica e culturale, soprattutto dopo l'annessione al regno d'Italia, con varie costruzioni a carattere pubblico, come con la riedificazione del nuovo palazzo municipale e la costruzione delle carceri mandamentali (1876).
Meritano sicuramente una visita la Basilica del Santo Sepolcro, al cui interno è custodita una pietra macchiata di sangue proveniente proprio dal Sepolcro di Cristo, il Museo della Città, il Museo del Fiore e il Castello di Torre Alfina. Tra le attività economiche più tradizionali, diffuse e rinomate vi sono quelle artigianali, come l'arte della ceramica e della terracotta.